Ένα από τα μεγαλύτερα και πιο συζητημένα θέματα μέχρι και σήμερα, τουλάχιστον στον καλλιτεχνικό κόσμο, είναι ο χωρισμός του Brad Pitt με την Jennifer Aniston. Η ηθοποιός, προκειμένου να δώσει όλη της την προσοχή στην προσωπική της ζωή και την δημιουργία οικογένειας, αποφάσισε να σταματήσει από την επιτυχημένη σειρά "Τα φιλαράκια" . Και ενώ το 2004, η Jennifer Aniston γύριζε τις τελευταίες σκηνές της ως Rachel στο sitcom, o Brad Pitt έφυγε για επαγγελματικό ταξίδι για την ταινία "Mr and Mrs Smith".
Στα γυρίσματα, όπως δήλωσαν η Jolie με τον Pitt ήρθαν πιο κοντά και ερωτεύτηκαν, γεγονός που οδήγησε και στην οριστικοποίηση του διαζυγίου το 2005. Σε συνέντευξη της Aniston στο Vanity Fair τον Σεπτέμβριο του 2005, όταν ο δημοσιογράφος αναφέρθηκε στις φήμες περί εγκυμοσύνης της Jolie από τον Pitt πριν ακόμα την οριστικοποίηση του διαζυγίου τους, εκείνη ξέσπασε σε κλάματα για αρκετή ώρα.
Ωστόσο, τότε ο Pitt της είχε δηλώσει ότι το διαζύγιο δεν οφείλεται στην εμφάνιση κάποιας άλλης γυναίκας. Αν και είχε επιλέξει να πιστέψει τα λόγια του, στην πορεία φωτογραφίες που δημοσιεύθηκαν με τον Pitt να είναι στοργικός με τον υιοθετημένο γιο της Angelina Jolie, τη δίχασαν.
Σε μία ακόμα αναφορά της δηλώνει ότι: "Θα ήμουν ρομπότ αν έλεγα ότι δεν αισθάνομαι στιγμές θυμού, πόνου και αμηχανίας. Απλά δεν ξέρω τι συνέβη. Υπάρχουν πολλά που δεν καταλαβαίνω, πολλά που δεν ξέρω και μάλλον δεν θα μάθω ποτέ, πραγματικά. Πρέπει να σκεφτώ ότι υπάρχει κάποιος λόγος για όλο αυτό που συνέβη στη ζωή μου" .